Les thérapies dans la SLA : point d’actualité

Pr Claude Desnuelle, vice-Président de l’ARSLA

Une information pleine d’espoir : la thérapie génique par Tofersen.

On sait maintenant que lorsque la cible thérapeutique est touchée, en l’occurrence les mutations du gène SOD1  à l’origine de la forme génétique de SLA-SOD1, le traitement peut faire régresser les symptômes  de SLA (voir communiqué ARSLA du 29 février 2024 et évolution vers une AMM pour le Qalsody). D’autres thérapies géniques sont à l’étude ciblant les mutations des gènes FUS et C9ORF72, espérons que là encore la focalisation de thérapies sur un mécanisme causal bien identifié dans une population homogène caractérisée par des mutations génétiques de SLA montreront leur efficacité.

Malheureusement les SLA d’origine génétique susceptibles de thérapies ciblées ne sont pas à ce jour considérées comme la situation majoritaire, mais nos connaissances devraient rapidement progresser sur ce sujet. Les efforts de recherche doivent être renforcés dans ce thème, l’ARSLA concentre une grande partie de ses moyens au soutien de la recherche. Il est fondamental de pouvoir caractériser des sous-populations de personnes atteintes de SLA par des biomarqueurs pertinents pour arriver à évaluer correctement des thérapies dans ces sous-populations et non dans une population de SLA « en général ».

Plusieurs exemples récents tendent à montrer que les méthodes des essais thérapeutiques pour les maladies du groupe SLA doivent évoluer.

Ces derniers mois, des résultats négatifs ont été publiés pour l’edaravone par voie orale en phase 3 (Laboratoire Ferrer – étude ADORE) de même que pour l’étude phase 2 des laboratoire Sanofi (HYMALAYA). Ceci montre que le concept même de SLA reste encore largement à préciser et recouvre vraisemblablement un ensemble de symptômes exprimant la souffrance des neurones moteurs mais de causes différentes et qu’il n’est pas possible d’aborder de façon globale une situation hétérogène et d’attendre d’une molécule qu’elle soit une cure pour différentes maladies.

L’étude phase 3 TUDCA-ALS se révèle négative. Dans cette étude de 18 mois de l’acide tauroursodeoxycholique (TUDCA) sur 336 malades inclus, le critère primaire d’évaluation, l’évolution du score de l’échelle fonctionnelle ALSFRS-R , n’est pas modifié dans la population de malades SLA prenant la molécule TUDCA par rapport à la population de personnes malades de SLA de comparaison. Une étude précédente sur 54 semaines avait pourtant donné un avantage au traitement et fait espérer un effet neuroprotecteur.  Le Consortium TUDCA ALS indique que des analyses se poursuivent pour tenter d‘identifier des sous-populations chez qui un effet bénéfique serait objectivé.

Arrêt de la procédure d’accès compassionnel précoce pour le Relyvrio (AMX0035)

L’échec de l’essai de phase 3 pour l’AMX0035 ne vient que rallonger la longue liste des molécules incluant TUDCA ayant par le passé objectivé de faux espoirs sur la positivité rapportée d’études en phase 2 sur faible cohorte.

L’ARSLA a informé le 8 mars dernier de l’annonce par le laboratoire Amylyx de la négativité des résultats de l’étude de phase 3 PHOENIX pour le traitement de la SLA par la molécule AMX0035 (TUDCA + phénylbutyrate de sodium) qui s’est terminée en ce début 2024. Cette annonce fait tomber les espoirs qu’avaient suscités les résultats positifs très encourageants de l’étude phase 2 CENTAUR de cette molécule qui ont été largement commentés depuis plus de 3 ans et qui ont conduit à l’autorisation de commercialisation du médicament Relyvrio aux USA, aux Canada (sous l’appellation Albrioza) et une autorisation d’utilisation sous forme d’un accès compassionnel précoce en France depuis octobre dernier.

Le laboratoire a indiqué, sans donner de détail, que les objectifs primaires de l’étude PHOENIX portant sur 650 malades n’étaient pas atteints, c’est-à-dire que le suivi de l’évolution du score de l’échelle fonctionnelle ALSFRS-R (critère principal de jugement) ne montrait pas de différence significative entre les personnes traitées et non traitées (bras placebo). La laboratoire précise que ces résultats sont aussi négatifs si on les considère sur une sous-population ciblée de mêmes caractéristiques que celles recrutées dans l’étude CENTAUR précédente, ce qui revient à dire que factuellement, à quelques mois d’intervalle alors que les résultats de cette étude étaient présentés comme positifs, cela n’est pas confirmé a posteriori dans une sous-population semblable.

Notons que le laboratoire insiste sur une tolérance très bonne à la molécule AMX0035 qui autorise pour les personnes ayant participé à l’étude PHOENIX la poursuite optionnelle du traitement. Mais, alors que plusieurs articles avaient fait état à distance de l’étude CENTAUR d’une amélioration de la survie sous traitement, nous ne savons pas à ce stade si ce critère, dont l’évaluation demande de nombreux mois de suivi, pourra être étudié dans l’étude PHOENIX.

Une réunion à l’invitation des Autorités de Santé nationales (ANSM), s’est tenue le 21 mars avec la Filière Nationale de santé maladies rares FilSLAN à laquelle sont affiliés les 22 centres nationaux labellisés pour la prise en charge des personnes atteintes de SLA, le laboratoire Amylyx et l’ARSLA. Dans la mesure des informations fournies à ce stade par le laboratoire Amylyx, il a été convenu que la prescription du Relyvrio en accès dérogatoire, hors essai thérapeutique, n’avait plus de raison d’être puisque cette molécule, donnée dans la SLA, dans des conditions de soins standards (riluzole + traitements symptomatiques nécessaires + soins pluridisciplinaires personnalisés et éventuelles suppléances adaptées à chaque cas) s’avérait n’avoir pas plus d’effet thérapeutique mesurable sur le suivi de l’échelle fonctionnelle ALSFRS-R que le placebo (molécule de comparaison sans efficacité).

En conséquence il a été convenu de ne plus autoriser de nouveaux accès et de mettre fin progressivement sur une période de 2 mois à l’accès dérogatoire pour les personnes malades répondant aux critères d’attribution qui en avaient fait la demande (environ 330 personnes sur le territoire français). L’ANSM ne renouvellera pas les autorisations d’accès arrivant à échéance.

Concernant les personnes malades actuellement sous traitement et pour lesquelles les autorisations d’accès compassionnel sont en cours, il a été acté que chaque malade concerné doit recevoir une information directe et précise de la décision d’arrêt et de ses modalités par le médecin prescripteur initial au cours d’un entretien de type consultation médicale ou en téléconsultation. La filière de santé FilSLAN a indiqué que des consignes avaient été données dans ce sens et communiquées aux 22 centres SLA labellisés nationaux concernés. Le laboratoire Amylyx a adressé un courrier aux prescripteurs confirmant ces principes. Pour laisser temps à ces échanges, la procédure d’accès compassionnel au Relyvrio sera définitivement arrêtée par l’ANSM d’ici la fin du mois de mai 2024.

En conclusion : L’échec des études phase 3 pour les molécules AMX0035 et TUDCA viennent allonger la liste des nombreuses molécules dont les essais n’ont pas réussi à prouver l’existence d’un effet pour modifier le cours de la SLA alors que les phases 2 avaient montré des effets jugés positifs. Il apparait maintenant absolument fondamental de pouvoir réaliser des essais thérapeutiques dans la SLA après avoir pu caractériser des sous-populations de personnes atteintes par des biomarqueurs pertinents pour arriver à évaluer correctement des thérapies dans ces sous-populations et non dans une population de SLA « en général » dont on voit, à l’exemple des études portant sur AMX0035 comme sur TUDCA, que les résultats statistiques varient d’une étude à l’autre et selon la taille de la cohorte étudiée.