Les 3émes journées de recherche FILSLAN/ARSLA sont l’occasion de remettre les Prix Jeunes chercheurs ARSLA afin de les encourager à poursuivre leur carrière dans le domaine de la SLA. Un comité de sélection (choisi parmi les membres du conseil scientifique) présidé par le Pf William Camu, a sélectionné les deux jeunes chercheurs, Christine Marques et Gina Picchiarelli pour la qualité et la pertinence de leur présentation orale et écrite (poster).
Voici un résumé de leurs travaux :
« L’ANALYSE DES MECANISMES MOLECULAIRES QUI SOUS-TENDENT LA DEGENERESCENCE DES NEURONES MOTEURS CORTICO-SPINAUX REVELE DE NOUVEAUX ACTEURS DE LA SLA » – Christine Marques
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) émane de la dégénérescence conjointe des neurones moteurs cortico-spinaux (NMCS) et des motoneurones bulbaires et spinaux (MnBS). Contrairement aux MnBS qui ont fait l’objet de nombreuses études précliniques, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la dégénérescence sélective des NMCS demeurent complètement inconnus. Afin de mettre en avant les voies de signalisations impliquées dans le dysfonctionnement initial et la perte ultime des NMCS au cours de la SLA, l’équipe a développé une méthode de purification, depuis le cortex cérébral de souris adultes sauvages ou transgéniques, les souris Sod1G86R [1], des NMCS ainsi que des Neurones à Projection Calleuse (NPC) des couches corticales II/III, utilisés comme contrôles car ne dégénérant pas au cours de la SLA. Les purifications ont été réalisées à 30 et 60 jours (pré-symptomatiques), et, 90 et 105 jours (symptomatiques). Elle a soumis ces populations neuronales au séquençage de leurs ARN et réalisé des analyses différentielles afin de mettre en évidence les gènes dont l’expression est modifiée sélectivement dans les NMCS, et non dans les NPC. Les résultats mettent en avant un petit nombre de gènes dérégulés aux âges pré-symptomatiques, et un plus grand nombre aux âges symptomatiques, qui correspondent au moment où l’on enregistre une perte importante des NMCS. Les analyses d’enrichissement conduites aux âges symptomatiques révèlent des mécanismes attendus dans un contexte de neurodégénérescence. En revanche, les analyses conduites aux âges pré-symptomatiques dévoilent des gènes qui, pour la majorité, n’ont jamais été mis en cause dans un contexte de SLA. Des études sont en cours pour caractériser le rôle de ces candidats dans le fonctionnement et la survie des NMCS, ainsi que leur pertinence dans la pathologie humaine. A terme, ces travaux sont destinés à informer le développement de stratégies thérapeutiques visant à promouvoir le maintien d’une population de NMCS sains et fonctionnels.
ROLE DE FUS DANS LA DIFFERENCIATION POST SYNAPTIQUE DE LA JONCTION NEURO MUSCULAIRE- Gina Picchiarelli
Au cours de la SLA, la jonction neuromusculaire (JNM), qui est une synapse spécialisée entre le motoneurone et la fibre musculaire, est la première structure à être affectée. En effet, la JNM est détruite avant le corps cellulaire du motoneurone, et des données démontrent l’existence de défauts métaboliques musculaires au cours de la maladie qui pourraient contribuer à la neurodégénérescence observée chez les patients et les modèles animaux.
Les mutations du gène FUS provoquent les SLA les plus sévères connues. Nous avons récemment établi un modèle knock-in de SLA liée à FUS, qui développe des phénotypes pertinents pour la SLA. Ces souris knock-in sont conditionnelles, et nous avons pu montrer que, si la dégénérescence des motoneurones est liée à l’expression de la mutation dans les motoneurones eux-mêmes, les phénotypes au niveau de l’animal entier ne sont que retardés.
Son hypothèse de travail est que la mutation de FUS entraine un défaut de la jonction neuromusculaire. Au cours de ses deux premières années de thèse, elle a pu montrer que la mutation de FUS entraine des anomalies au niveau de la morphologie de la JNM à la naissance (chez les animaux homozygotes) ainsi qu’à l’âge adulte (chez les hétérozygotes). Grâce à un séquençage de l’ARN, elle a pu observer des dérégulations de nombreux gènes impliqués dans la formation de la JNM et plus particulièrement des gènes des récepteurs cholinergiques. En étudiant un modèle cellulaire, elle a démontré que FUS est suffisant et nécessaire pour induire l’expression des gènes de la JNM notamment de la sous unité ε du récepteur de l’acétylcholine. Afin de compléter ces résultats, elle propose ici de réaliser des expériences complémentaires pour étudier la localisation de Fus au sein de la JNM, analyser la contribution musculaire de FUS dans le phénotype observé et caractériser le mécanisme pathologique impliquant FUS au sein de la différenciation de la JNM. La compréhension de ce mécanisme nous permettrait par la suite de proposer des stratégies thérapeutiques.
Des éléments de réponse aux questions les plus fréquentes qui nous sont posées sur : le diagnostic, le traitement, le suivi de la maladie, la vie quotidienne, la prise en charge et les aides, la recherche, …
Le neurone est une des cellules composant le tissu nerveux avec les cellules gliales. Les neurones constituent l’unité fonctionnelle du système nerveux et les cellules gliales assurent le soutien et la nutrition des cellules nerveuses. Le système nerveux comprend environ cent milliards de neurones. Le neurone est une cellule dite polarisée avec des prolongements qui conduisent l’information et qui véhiculent les substances nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Les ‘dendrites’ sont des prolongements centripètes allant de la périphérie vers le corps cellulaire. Les axones sont centrifuges et vont du corps cellulaire vers la périphérie. La jonction entre l’axone d’une cellule et les dendrites d’une autre cellule est appelée synapse.
Le neurone moteur, également appelé « motoneurone », est une cellule nerveuse spécialisée dans la commande des mouvements. Il existe en fait deux grands types de neurones moteurs, le premier est dit central et se situe dans le cerveau, il achemine le message initial du cerveau jusque dans la moelle épinière. Le second, dit périphérique, débute dans la moelle épinière et achemine le message de la moelle épinière jusqu’aux muscles. Dans les atteintes des neurones moteurs, seules les fonctions motrices sont touchées, il n’existe donc pas de troubles sphinctériens, de troubles de la sensibilité, ni de troubles de l’intelligence.
Il n’y a pas de cause précise identifiée à l’heure actuelle. Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer la dégénérescence du neurone moteur.
Certaines sont en faveur de facteurs environnementaux, d’autres des facteurs endogènes, c’est-à-dire de mécanismes internes produits par l’organisme Aucune étude n’a pour l’instant mis en évidence de mécanisme précis. Les études qui ont été menées jusqu’à présent étaient axées sur l’un ou l’autre facteur. Ces recherches n’ayant rien donné, des études sont menées pour déterminer s’il existe des facteurs croisés entre les facteurs environnementaux et endogènes.
En fonction du mode de début, on distingue : les formes bulbaires avec l’apparition en premier de troubles de la parole ou de la déglutition et les formes spinales (c’est-à-dire touchant la moelle épinière) avec une apparition initiale sur un des membres. Il existe des SLA dites monoméliques, qui ne touchent qu’un membre, et une variante est la paralysie bulbaire pure qui ne touche que la déglutition et la parole.
