Pr Claude Desnuelle – Vice-président de l’ARSLA
On sait que parmi les SLA cliniquement déclarées, de l’ordre de 15% d’entre elles ont une origine génétique démontrée, de mécanisme connu. Les SLA par mutation dans le gène SOD1 (SLA-SOD1) représentent de l’ordre de 20% des SLA familiales (situation où un apparenté du 1° ou 2° degré est ou a été affecté par la SLA) et de 2% des SLA sporadiques (situation où aucun antécédent de SLA n’est connu). En France les SLA-SOD1 sont estimées à un nombre d’environ 200, de l’ordre de 1/3 des malades concernés reçoivent le Qalsody®.
Le Comité du Médicament à usage Humain (CHMP) de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) vient d’émettre un avis positif recommandant que Qalsody® reçoive une autorisation de mise sur le marché (AMM) sous circonstance exceptionnelle dans le traitement des adultes présentant une sclérose latérale amyotrophique (SLA) avec mutation dans le gène SOD1. Ce type d’AMM est recommandé lorsque l’évaluation du rapport bénéfice/risque du médicament est jugée positive mais que la maladie est trop rare pour que des données statistiques robustes puissent être obtenues.
Qalsody® est un oligonucléotide antisens (ASO) de 2° génération produit par les laboratoires Ionis (Ionis-SOD1Rx) et Biogen (BIIB607 – Tofersen). On sait que la protéine SOD1 mutée interfère dans de multiples mécanismes cellulaires conduisant à la mort neuronale. Le rôle de l’ASO est de réguler la traduction du gène SOD1 muté pour en limiter la production c’est-à-dire qu’il réduit la toxicité de la protéine mutée en réduisant sa production. De fait il existe de très nombreuses mutations différentes possibles dans le gène SOD1, l’efficacité de l’ASO n’est pas la même sur toutes.
Aux USA, la FDA a accordé un statut d’agrément de commercialisation conditionnel à ce médicament en avril dernier (communiqué ARSLA avril 2023) basé sur les résultats d’une étude phase 1-3 VALOR (NCT02623699) présentée fin 2021 (voir communiqué ARSLA de décembre 2021) et extension ouverte (NCT03070119) qui ont principalement montré que ce traitement entrainait une baisse marquée du taux sanguin des neurofilaments légers (NfL), biomarqueur permettant de quantifier la destruction des structures nerveuses axonales. Ce n’est pas un marqueur de la SLA mais un marqueur de ses conséquences de destruction neuronale, dont la baisse du taux circulant montre une efficacité du médicament vis-à-vis de l’agressivité du processus responsable de la mort des neurones. Parallèlement, l’effet secondaire le plus notable était une possible inflammation du liquide cérébrospinal, régressant sous traitement ciblé, jugée conséquence des injections focales nécessaires à la délivrance du médicament. Notons qu’actuellement le Qalsody® est déjà disponible pour le traitement des SLA avec mutation SOD1 mais sous un statut dérogatoire en France et en Europe.
Le suivi de la cohorte française traitée est en cours d’évaluation, une description de la cohorte allemande traitée (n=24) est en cours de publication (www.thelancet.com vol 69, March 2024 par l’équipe d’Albert Ludolph et de Thomas Meyer). Cet article confirme que Qalsody® est efficace et bien toléré (1 seul cas de myéloradiculite). Le suivi sur le score de l’échelle fonctionnelle ALSFRS-R n’est pas clairement indiqué dans cet article académique sans doute parce que le laboratoire Biogen reste propriétaire des données mais il est dit que la progression de la maladie reste faible sous traitement et qu’il semblerait que pour un sous-groupe de 9 personnes malades on puisse parler d’amélioration (communication orale au Congrès ALS/MND à Bâle en décembre 2023). Il est trop tôt et le temps de suivi est sans doute trop court pour projeter des conclusions mais il serait remarquable et quel message d’espoir serait délivré s’il s’avérait qu’un traitement de SLA peut faire régresser la maladie même s’il s’agit d’une forme particulière.
La suite est donc d’abord de bien observer comment vont évoluer les personnes malades traitées.
Ensuite quelles sont les étapes après la recommandation du CHMP « d’autorisation de mise sur le marché (AMM) sous circonstance exceptionnelle » ? Cette recommandation va être examinée par la Commission Européenne (CE) en vue d’une AMM valable dans l’Union Européenne, la décision finale étant attendue d’ici l’été.
Enfin, l’expérience des traitements développés dans d’autres maladies génétiques, montre que l’efficacité de ce type de thérapie dépend de la précocité de sa mise en route dans le cours évolutif de la maladie. C’est pourquoi le laboratoire Biogen a lancé dès 2021 l’étude ATLAS (NCT04856982) dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité d’un traitement par Tofersen mis en route lors de la détection d’une élévation du taux de NfL (phase de conversion) chez des personnes asymptomatiques détectées porteuses de la mutation SOD1 dans la famille de personnes atteintes de SLA-SOD1. Cette étude reste ouverte et accessible en France pour les personnes qui seraient dans cette situation.
En conclusion, Tofersen des laboratoire Biogen, dont la dénomination commerciale est maintenant Qalsody®, est le 1er médicament pour la SLA à atteindre une phase aussi avancée, proche de l’AMM, dans son développement. Il reste à confirmer que c’est le 1er traitement à montrer potentiellement un effet de stabilisation de la maladie (d’où l’intérêt d’une mise en route précoce) voire même à la faire régresser. Il apparait comme efficace et avec un rapport bénéfice/risque en faveur de son utilisation réservée au traitement des SLA-SOD1. Ce traitement nécessitant des injections dans le liquide cérébrospinal (par ponction lombaire) tous les mois est réservé à l’usage hospitalier sous la responsabilité d’un médecin neurologue expert et sous sa surveillance.
Des éléments de réponse aux questions les plus fréquentes qui nous sont posées sur : le diagnostic, le traitement, le suivi de la maladie, la vie quotidienne, la prise en charge et les aides, la recherche, …
Le neurone est une des cellules composant le tissu nerveux avec les cellules gliales. Les neurones constituent l’unité fonctionnelle du système nerveux et les cellules gliales assurent le soutien et la nutrition des cellules nerveuses. Le système nerveux comprend environ cent milliards de neurones. Le neurone est une cellule dite polarisée avec des prolongements qui conduisent l’information et qui véhiculent les substances nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Les ‘dendrites’ sont des prolongements centripètes allant de la périphérie vers le corps cellulaire. Les axones sont centrifuges et vont du corps cellulaire vers la périphérie. La jonction entre l’axone d’une cellule et les dendrites d’une autre cellule est appelée synapse.
Le neurone moteur, également appelé « motoneurone », est une cellule nerveuse spécialisée dans la commande des mouvements. Il existe en fait deux grands types de neurones moteurs, le premier est dit central et se situe dans le cerveau, il achemine le message initial du cerveau jusque dans la moelle épinière. Le second, dit périphérique, débute dans la moelle épinière et achemine le message de la moelle épinière jusqu’aux muscles. Dans les atteintes des neurones moteurs, seules les fonctions motrices sont touchées, il n’existe donc pas de troubles sphinctériens, de troubles de la sensibilité, ni de troubles de l’intelligence.
Il n’y a pas de cause précise identifiée à l’heure actuelle. Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer la dégénérescence du neurone moteur.
Certaines sont en faveur de facteurs environnementaux, d’autres des facteurs endogènes, c’est-à-dire de mécanismes internes produits par l’organisme Aucune étude n’a pour l’instant mis en évidence de mécanisme précis. Les études qui ont été menées jusqu’à présent étaient axées sur l’un ou l’autre facteur. Ces recherches n’ayant rien donné, des études sont menées pour déterminer s’il existe des facteurs croisés entre les facteurs environnementaux et endogènes.
En fonction du mode de début, on distingue : les formes bulbaires avec l’apparition en premier de troubles de la parole ou de la déglutition et les formes spinales (c’est-à-dire touchant la moelle épinière) avec une apparition initiale sur un des membres. Il existe des SLA dites monoméliques, qui ne touchent qu’un membre, et une variante est la paralysie bulbaire pure qui ne touche que la déglutition et la parole.
