La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui détruit progressivement les neurones moteurs — ces cellules qui commandent les mouvements volontaires, la parole, la déglutition et la respiration. Malgré des décennies de recherche, les traitements disponibles restent d’une efficacité limitée : ils peuvent modestement ralentir l’évolution ou atténuer certains symptômes, mais aucun ne parvient à stopper la maladie.
Une proportion des cas de SLA, qu’ils soient familiaux ou sporadiques, est associée à une mutation du gène SOD1. Cette mutation conduit à la production d’une protéine anormale, devenue toxique pour les neurones moteurs. C’est dans ce contexte qu’a été développé le tofersen.
Le tofersen appartient à la classe des oligonucléotides antisens. Son mécanisme repose sur un principe relativement simple : il agit comme un message correcteur, empêchant la cellule de fabriquer la protéine SOD1 toxique. Administré par injection dans le liquide céphalorachidien, il atteint ainsi directement le système nerveux central.
L’étude publiée compile les données d’un essai clinique de phase 3 et de son extension en ouvert, permettant un suivi sur plusieurs années. Les chercheurs ont comparé les patients ayant reçu le traitement précocement à ceux qui avaient commencé plus tardivement.
Les résultats montrent que les patients traités précocement ont bénéficié d’un ralentissement significatif du déclin fonctionnel : en moyenne, leur progression a été 27 % plus lente que celle des patients n’ayant reçu le tofersen qu’à partir de la phase d’extension de l’étude. Ces patients ont également présenté une meilleure préservation des fonctions respiratoire et musculaire, ainsi qu’une amélioration de certains indicateurs de qualité de vie. Fait notable, des améliorations de la force et des capacités fonctionnelles ont été observées chez environ 24 % d’entre eux — un résultat qui contraste avec le déclin progressif attendu selon l’évolution naturelle de la maladie.
Les données suggèrent par ailleurs un bénéfice sur la survie : les patients ayant reçu le tofersen tout au long de l’étude ont présenté un risque de décès réduit de 36 % par rapport au groupe traité uniquement durant la phase d’extension en ouvert. Chez les patients dits « progresseurs rapides » — dont la survie médiane est d’environ un an après l’apparition des symptômes — la survie a été prolongée de deux ans par rapport à l’évolution naturellement attendue de cette forme génétique de SLA.
Un autre résultat notable concerne les biomarqueurs sanguins de neurodégénérescence, en particulier les neurofilaments. Leur diminution sous traitement est interprétée comme le signe d’une réduction du stress et de la destruction neuronale.
On peut concevoir la maladie comme un processus d’usure continue et inexorable. En réduisant la production de la protéine toxique, le tofersen agit comme un frein sur cette usure. Il ne restaure pas les neurones déjà perdus, mais pourrait ralentir l’accumulation des dommages chez certains patients.
L’enseignement central de cette étude est que traiter le plus tôt possible semble plus efficace — en particulier lorsque la cible moléculaire est clairement identifiée.
La SLA demeure une maladie sans traitement curatif. Les avancées thérapeutiques y ont été rares et souvent modestes. Dans ce contexte, le développement d’un traitement ciblé sur une cause génétique précise constitue une étape significative : elle démontre qu’une stratégie moléculaire ciblée peut modifier la trajectoire de la maladie.
Cela ouvre la voie à d’autres approches personnalisées, à condition d’approfondir notre compréhension des mécanismes biologiques propres aux différentes formes de la SLA.
Cette étude apporte des données encourageantes sur le long terme pour une forme génétique spécifique de la SLA. Elle montre qu’une approche ciblée sur la cause moléculaire peut ralentir la progression de la maladie chez certains patients. Bien qu’elle ne concerne qu’un sous-groupe, elle marque une étape importante dans un domaine où les options thérapeutiques restent rares — et où chaque progrès compte.
Article source: Miller et al., 2025. Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis. Jama Neurology.
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Le neurone est une des cellules composant le tissu nerveux avec les cellules gliales. Les neurones constituent l’unité fonctionnelle du système nerveux et les cellules gliales assurent le soutien et la nutrition des cellules nerveuses. Le système nerveux comprend environ cent milliards de neurones. Le neurone est une cellule dite polarisée avec des prolongements qui conduisent l’information et qui véhiculent les substances nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Les ‘dendrites’ sont des prolongements centripètes allant de la périphérie vers le corps cellulaire. Les axones sont centrifuges et vont du corps cellulaire vers la périphérie. La jonction entre l’axone d’une cellule et les dendrites d’une autre cellule est appelée synapse.
Le neurone moteur, également appelé « motoneurone », est une cellule nerveuse spécialisée dans la commande des mouvements. Il existe en fait deux grands types de neurones moteurs, le premier est dit central et se situe dans le cerveau, il achemine le message initial du cerveau jusque dans la moelle épinière. Le second, dit périphérique, débute dans la moelle épinière et achemine le message de la moelle épinière jusqu’aux muscles. Dans les atteintes des neurones moteurs, seules les fonctions motrices sont touchées, il n’existe donc pas de troubles sphinctériens, de troubles de la sensibilité, ni de troubles de l’intelligence.
Il n’y a pas de cause précise identifiée à l’heure actuelle. Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer la dégénérescence du neurone moteur.
Certaines sont en faveur de facteurs environnementaux, d’autres des facteurs endogènes, c’est-à-dire de mécanismes internes produits par l’organisme Aucune étude n’a pour l’instant mis en évidence de mécanisme précis. Les études qui ont été menées jusqu’à présent étaient axées sur l’un ou l’autre facteur. Ces recherches n’ayant rien donné, des études sont menées pour déterminer s’il existe des facteurs croisés entre les facteurs environnementaux et endogènes.
En fonction du mode de début, on distingue : les formes bulbaires avec l’apparition en premier de troubles de la parole ou de la déglutition et les formes spinales (c’est-à-dire touchant la moelle épinière) avec une apparition initiale sur un des membres. Il existe des SLA dites monoméliques, qui ne touchent qu’un membre, et une variante est la paralysie bulbaire pure qui ne touche que la déglutition et la parole.
