Après le tofersen dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) liée à SOD1, une nouvelle thérapie ciblée montre des résultats positifs dans une forme génétique de SLA. Otsuka et Ionis Pharmaceuticals annoncent le succès de la phase 3 de l’essai FUSION évaluant l’ulefnersen chez les personnes atteintes d’une SLA liée à une mutation du gène FUS. Une avancée majeure et un nouvel espoir pour toute la communauté SLA.
L’Ulefnersen est un ASO (oligonucléotide antisens) ciblant le gène FUS, dont les variants sont responsables d’environ 4 % des formes génétiques de SLA, soit 0,6 % de l’ensemble des patients atteints de SLA. La SLA liée à FUS se caractérise généralement par un déclenchement précoce et une progression rapide de la maladie. Cette thérapie fonctionne en diminuant l’expression de la protéine FUS mutée, toxique pour les neurones moteurs. Son mécanisme d’action repose sur le même principe que le Tofersen (Qalsody, Biogen), qui cible la mutation SOD1, responsable d’environ 2 % des cas de SLA.
Les premiers résultats de la phase 3 FUSION, communiqués par Ionis et Otsuka le 22 septembre 2026, ont montré une amélioration statistiquement significative sur la survie et l’évolution fonctionnelle des personnes atteintes d’une SLA liée à la mutation FUS. Par ailleurs, les critères secondaires de l’essai clinique ont également été atteints, avec une diminution des neurofilaments sériques, un biomarqueur indicateur de la souffrance neuronale, ainsi qu’un allongement du délai avant le besoin d’une ventilation permanente. Ionis et Otsuka indiquent également que la thérapie présente un profil de sécurité favorable, avec des effets secondaires relativement légers.
Cette approche thérapeutique repose sur l’hypothèse selon laquelle la mutation FUS entraîne un gain de fonction toxique dans les neurones moteurs. Cette hypothèse a été démontrée en 2016 par les travaux du Pr Neil Shneider de l’université Colombia aux Etats-Unis et les travaux du Dr Luc Dupuis, membre fondateur de l’Institut Charcot, en collaboration avec Erik Storkebaum et Clotilde Lagier-Tourenne. Ces découvertes ont ensuite été confirmées par d’autres laboratoires de par le monde. En France, Les travaux menés par le Dr Luc Dupuis ont bénéficié d’un financement important de l’ARSLA, qui soutient les patients et stimule la recherche sur la SLA depuis plus de 40 ans.
En 2020, le Pr. Neil Shneider a développé le Jacifusen pour traiter Jaci Hermstad, atteinte d’une forme foudroyante de SLA liée à la mutation FUS. Suite aux résultats encourageants de ce premier traitement, puis d’une étude ouverte menée ensuite à l’initiative des chercheurs, la molécule, rebaptisée Ulefnersen lors de son développement clinique, a été reprise en 2021 par Ionis Pharmaceuticals, rejoins par la suite par Otsuka, pour une évaluation en essai clinique de phase 1-3 (essai FUSION), dont les résultats viennent d’être communiqués.
« Je suis ravi d’apprendre que l’essai FUSION a atteint son critère d’évaluation clinique principal – un résultat historique dont la portée dépasse largement les quelques patients atteints de SLA qui bénéficieront directement de ce traitement antisens. C’est à cela que ressemble le succès dans la SLA, et je suis convaincu que d’autres succès suivront, pour la SLA comme pour d’autres maladies neurodégénératives. »
Pr. Neil Shneider, université Columbia
Claire Tow Professor of Motor Neuron Disorders (Neurology)
Director, The Eleanor and Lou Gehrig ALS Center
Department of Neurology and the Claire Tow Center for Motor Neuron Biology and Disease
Columbia University – Vagelos College of Physicians and Surgeons
Dans la continuité du programme FUS SLA, le Pr. Neil Shneider a fondé l’initiative Silence ALS en 2022, en partenariat avec la n-Lorem Foundation, afin de développer des ASOs individualisés pour les patients atteints de formes génétiques ultra-rares de SLA. L’Institut Charcot, porté par l’ARSLA et l’Institut Imagine, a initié des échanges avec le Pr. Shneider dans l’espoir de favoriser le développement de ces thérapies personnalisées pour les formes génétiques rares de SLA et de faciliter l’accès à ce traitement pour les patients français.
Suite à ces résultats positifs, Otsuka a annoncé que des discussions allaient être engagées auprès des autorités réglementaires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché accélérée.
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Sources
Otsuka, “Otsuka Announces Transformative Phase 3 FUSION Results for Ulefnersen, Bringing the FUS-ALS Community Closer to a Potential Targeted Treatment”, Otsuka US.
Scekic‐Zahirovic, J., Sendscheid, O., El Oussini, H. et al. Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss. EMBO J. 35, 7 (2016). https://doi.org/10.15252/embj.201592559
Korben, V.A., Lyashchenko, A.K., Blanco-Redondo, B. et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med. 28, 104–116 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01615-z
Sanjuan-Ruiz, I., Govea-Perez, N., McAlonis-Downes, M. et al. Wild-type FUS corrects ALS-like disease induced by cytoplasmic mutant FUS through autoregulation. Mol Neurodegener. 2021;16:61. https://doi.org/10.1186/s13024-021-00477-w
Sharma, A., Lyashchenko, A.K., Lu, L. et al. ALS-associated mutant FUS induces selective motor neuron degeneration through toxic gain of function. Nat Commun. 2016;7:10465. https://doi.org/10.1038/ncomms10465
Devoy, A., Kalmar, B., Stewart, M. et al. Humanized mutant FUS drives progressive motor neuron degeneration without aggregation in ‘FUSΔ14’ knock-in mice. Brain. 2017;140(11):2797–2805. https://doi.org/10.1093/brain/awx248
López-Erauskin, J., Tadokoro, T., Baughn, M.W. et al. ALS/FTD-linked mutation in FUS suppresses intra-axonal protein synthesis and drives disease without nuclear loss-of-function of FUS. Neuron. 2018;100(4):816–830.e7. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.09.044
Zhang, X., Wang, F., Hu, Y. et al. In vivo stress granule misprocessing evidenced in a FUS knock-in ALS mouse model. Brain. 2020;143(5):1350–1367. https://doi.org/10.1093/brain/awaa076
Shneider NA, et al., Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series. Lancet. 2025, 405(10494):2075-2086.
Erratum in: Lancet. 2025 Aug 23;406(10505):810. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01721-0. PMID: 40414239; PMCID: PMC12407188.
Des éléments de réponse aux questions les plus fréquentes qui nous sont posées sur : le diagnostic, le traitement, le suivi de la maladie, la vie quotidienne, la prise en charge et les aides, la recherche, …
Le neurone est une des cellules composant le tissu nerveux avec les cellules gliales. Les neurones constituent l’unité fonctionnelle du système nerveux et les cellules gliales assurent le soutien et la nutrition des cellules nerveuses. Le système nerveux comprend environ cent milliards de neurones. Le neurone est une cellule dite polarisée avec des prolongements qui conduisent l’information et qui véhiculent les substances nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Les ‘dendrites’ sont des prolongements centripètes allant de la périphérie vers le corps cellulaire. Les axones sont centrifuges et vont du corps cellulaire vers la périphérie. La jonction entre l’axone d’une cellule et les dendrites d’une autre cellule est appelée synapse.
Le neurone moteur, également appelé « motoneurone », est une cellule nerveuse spécialisée dans la commande des mouvements. Il existe en fait deux grands types de neurones moteurs, le premier est dit central et se situe dans le cerveau, il achemine le message initial du cerveau jusque dans la moelle épinière. Le second, dit périphérique, débute dans la moelle épinière et achemine le message de la moelle épinière jusqu’aux muscles. Dans les atteintes des neurones moteurs, seules les fonctions motrices sont touchées, il n’existe donc pas de troubles sphinctériens, de troubles de la sensibilité, ni de troubles de l’intelligence.
Il n’y a pas de cause précise identifiée à l’heure actuelle. Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer la dégénérescence du neurone moteur.
Certaines sont en faveur de facteurs environnementaux, d’autres des facteurs endogènes, c’est-à-dire de mécanismes internes produits par l’organisme Aucune étude n’a pour l’instant mis en évidence de mécanisme précis. Les études qui ont été menées jusqu’à présent étaient axées sur l’un ou l’autre facteur. Ces recherches n’ayant rien donné, des études sont menées pour déterminer s’il existe des facteurs croisés entre les facteurs environnementaux et endogènes.
En fonction du mode de début, on distingue : les formes bulbaires avec l’apparition en premier de troubles de la parole ou de la déglutition et les formes spinales (c’est-à-dire touchant la moelle épinière) avec une apparition initiale sur un des membres. Il existe des SLA dites monoméliques, qui ne touchent qu’un membre, et une variante est la paralysie bulbaire pure qui ne touche que la déglutition et la parole.
