Six projets pour transformer la recherche en traitements :
Projet FUSyMETArgets : métabolisme et hétérogénéité
Identification de cibles thérapeutiques et biomarqueurs pour la SLA causée par les mutations FUS
Dr Edor Kabashi – Directeur de Recherche Inserm à l’Institut Imagine
La SLA peut présenter des évolutions très hétérogènes. En explorant les causes de cette hétérogénéité, ce projet cherche à identifier de nouveaux leviers thérapeutiques pertinents ciblant principalement le phénomène d’effondrement énergétique qui touche l’organisme, en vue de développer des molécules plus personnalisées.
Le projet FUSyMETArgets cherche à comprendre pourquoi certaines formes de SLA évoluent extrêmement rapidement alors que d’autres progressent beaucoup plus lentement. Pour cela, les chercheurs s’appuient sur les mutations du gène FUS comme modèle d’hétérogénéité biologique de la maladie. L’équipe a déjà montré que FUS joue un rôle majeur dans le fonctionnement énergétique des cellules, et que ses mutations provoquent un véritable “effondrement énergétique” des neurones et des muscles. En comprenant quels facteurs modulent ces altérations énergétiques, les chercheurs pourront identifier des paramètres qui modifient l’évolution de la maladie et en déduire de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes pour ralentir sa progression. Le projet combine modèles animaux, cellules dérivées de patients et biomarqueurs, et plusieurs molécules existantes, comme le fénofibrate ou l’acétyl-L-carnitine, sont déjà testées avec l’objectif d’une transition vers un essai clinique exploratoire. Il s’agit d’un projet clé pour comprendre l’hétérogénéité de la SLA, développer une médecine plus personnalisée et accélérer l’arrivée de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Projet sALSa : le sommeil comme fenêtre précoce
Anomalies du sommeil dans la SLA sporadique : mécanismes et traitement
Dr Luc Dupuis – Directeur de Recherche Inserm à l’université de Strasbourg
Dans la SLA, des altérations du sommeil précèdent l’apparition des symptômes moteurs. En se concentrant sur une zone cérébrale appelée “hypothalamus”, ce projet cherche à évaluer l’efficacité de traitements ciblant le sommeil dans l’évolution de la maladie ainsi que le bénéfice de ces traitements pour la qualité de vie des patients.
Le projet sALSa explore l’idée très innovante que, dans la SLA, certaines anomalies cérébrales apparaissent bien avant les symptômes moteurs, notamment à travers des troubles du sommeil. Pour cela, les chercheurs s’intéressent à l’hypothalamus, une région du cerveau dans laquelle les neurones contrôlent l’éveil et le sommeil. L’hypothèse du projet est que la protéine TDP-43, pathologiquement agrégée et altérée dans la majorité des cas de SLA, dérègle ces neurones très précocement. En étudiant ces neurones dans des modèles souris de SLA et dans des tissus humains, ce projet cherche à comprendre si leurs dysfonctionnements jouent un rôle dans l’évolution de la maladie. L’objectif est de tester dans le cadre de la SLA des médicaments déjà autorisés qui favorisent le sommeil. Cette ambition pourrait améliorer la qualité de vie des patients et, à terme, ouvrir de nouvelles pistes de traitement.
Projet SECRET-GIFT : Biothérapie Multicible
Biothérapie utilisant le système de réparation plaquettaire pour traiter la SLA sporadique et génétique avec des biomarqueurs theragnostiques
Pr David Devos – Neurologue, neuroscientifique et Professeur de pharmacologie médicale au CHU et à l’université de Lille. Investigateur principale de PULSE
SECRET-GIFT ambitionne de cibler simultanément plusieurs mécanismes altérés dans la SLA à l’aide d’un cocktail moléculaire entièrement nouveau, inspiré du fonctionnement de certaines de nos cellules spécialisées appelées “plaquettes”. Un projet déjà très avancé qui pourrait passer en essai clinique à l’horizon 2028.
L’objectif de SECRET-GIFT est de développer une biothérapie totalement nouvelle utilisant le “système naturel de réparation” contenu dans les plaquettes sanguines, cellules responsables des phénomènes de coagulation. Les chercheurs ont créé une préparation appelée IVB-001, riche en facteurs neuroprotecteurs, anti-inflammatoires et antioxydants capables d’agir simultanément sur plusieurs mécanismes impliqués dans la SLA. Contrairement à des approches très ciblées sur un seul mécanisme, SECRET-GIFT repose sur une logique multicible : protéger les neurones, réduire l’inflammation, limiter le stress oxydatif et ralentir la dégénérescence neuronale en même temps. Une stratégie adaptée à la complexité de la pathologie. Le projet est déjà très avancé et le cocktail développé présente des effets neuroprotecteurs dans plusieurs modèles précliniques de SLA, Parkinson et traumatisme crânien. Les équipes travaillent actuellement sur les étapes réglementaires, toxicologiques et pharmacocinétiques indispensables au lancement d’un essai clinique chez l’humain, envisagé à l’horizon 2028. SECRET-GIFT illustre parfaitement la logique du pipeline Charcot : comprendre les mécanismes biologiques, identifier des biomarqueurs, tester une stratégie thérapeutique robuste, puis préparer concrètement le passage vers les essais cliniques.
Projet MAST-ALS : les biomarqueurs du futur
Biomarqueurs multimodaux pour les essais thérapeutiques dans la sclérose latérale amyotrophique
Dr Pierre-François Pradat – Neurologue au CHU de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP) et Professeur à Sorbonne Université
L’objectif de ce projet est d’identifier des biomarqueurs, véritables balises moléculaires, qui permettront de suivre avec précision tous les aspects de la maladie. Cet enjeu est essentiel pour accélérer l’évaluation d’efficacité des molécules et orienter les patients vers les traitements les plus appropriés.
La SLA est une maladie complexe qui affecte de nombreux mécanismes biologiques. Le projet MAST-ALS cherche à définir un pool d’indicateurs précis qui permettraient d’appréhender de manière globale tous les aspects de la maladie. Pour cela, l’équipe caractérise les altérations profondes et, grâce à l’IA, associe leur évolution à des biomarqueurs multimodaux ultrasensibles (imagerie, échographies, biomarqueurs moléculaires…). Ce projet permettra de mieux prédire l’évolution de la maladie pour orienter rapidement les patients vers des sous-groupes pertinents. De plus, en permettant un suivi très fin de la pathologie, ces indicateurs contribueront à évaluer plus rapidement l’efficacité des traitements, et donc à accélérer les essais cliniques.
Projet ATAC-TDP43 : thérapie génique et axe intestin cerveau
Thérapie précoce par intracorps à médiation AAV ciblant la TDP-43 dans le cerveau et l’intestin dans la SLA
Dr Hélène Blasco – PU-PH (CHU de Tours, INSERM UMR1253, Université de Tours), VP recherche CHU, assesseur recherche Faculté Médecine, Université Tours
Des altérations du microbiote (flore intestinale) pourraient jouer un rôle précoce dans le développement de la SLA. Ce projet propose de cibler à la fois le cerveau et l’intestin, en leur faisant produire de manière autonome leur propre solution thérapeutique (intrabodies) pour neutraliser la protéine TDP43, pathologiquement agrégée chez la majorité des patients, et améliorer ainsi l’efficacité des traitements.
Le projet ATAC-TDP43, s’attaque directement à la principale protéine pathologiquement impliquée dans la SLA : TDP-43. Dans près de 97 % des cas, cette protéine s’accumule anormalement dans les neurones et devient toxique pour les cellules. Le projet développe donc une stratégie de thérapie génique très innovante utilisant des “intrabodies” : de petites molécules capables de neutraliser TDP-43. Ces intrabodies sont directement fabriqués dans les cellules grâce à un mode d’emploi distribué dans l’organisme par des vecteurs viraux. Cette technique, déjà utilisée dans certaines thérapies géniques neurologiques, permet d’obtenir une production durable d’intrabodies dans le cerveau… mais aussi dans l’intestin. Ce projet exploite en effet l’idée extrêmement moderne que le microbiote serait impliqué très précocement dans la SLA. Les scientifiques cherchent donc à savoir si cibler simultanément le cerveau et l’intestin pourrait améliorer l’efficacité thérapeutique des traitements. Ce projet combine thérapie génique, biomarqueurs, microbiote, métabolomique, intelligence artificielle et utilise des modèles animaux avancés. Les premiers résultats précliniques sont déjà encourageants, avec une amélioration des performances motrices et de certains biomarqueurs après traitement sur les animaux modèles de la SLA. Ces avancées laissent espérer une transition future vers la clinique.
Projet MAORYS : immunité et repositionnement
Ciblage translationnel des cellules immunitaires lymphoïdes et myéloïdes dans la SLA
Dr Cédric Raoul – Directeur de Recherche Inserm à l’Institut des Neurosciences de Montpellier
Ce projet cherche à identifier les molécules thérapeutiques déjà existantes sur le marché et dont le mécanisme cible les dysfonctionnements immunitaires observés dans la SLA afin de le “rééquilibrer” dans l’organisme. L’objectif est de combiner ces molécules de manière pertinente pour ralentir la progression de la maladie.
MAORYS part d’un constat : dans la SLA, le système immunitaire devient progressivement toxique. Le projet cherche donc à rééquilibrer certaines cellules immunitaires protectrices et à bloquer les cellules inflammatoires délétères en utilisant des molécules thérapeutiques existant déjà sur le marché pour d’autres applications. Des combinaisons thérapeutiques immunitaires ont déjà été identifiées par l’équipe et leur efficacité est en cours d’étude. En s’appuyant à la fois sur les mécanismes immunologiques, métaboliques et inflammatoires altérés dans la SLA, le projet MAORYS propose une stratégie de repositionnement thérapeutique et de médecine combinatoire innovante pour accélérer le développement de molécules efficaces contre la maladie.