L’équipe du chercheur Edor Kabashi cherche à identifier de nouvelles causes génétiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et à développer des modèles de poissons zèbres mutants ayant les mêmes mutations génétiques que les patients atteints de SLA pour étudier les processus neurodégénératifs. Cette approche permet également à l’équipe d’utiliser ces modèles génétiques pour étudier les interactions multigéniques et créer de nouveaux traitements.
Ces modèles sont utilisés pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie, identifier des partenaires des protéines TDP-43 et FUS et mener des criblages chimiques de grande ampleur pour trouver des composés pouvant « sauver » le phénotype lié à la maladie. Actuellement, l’équipe d’Edor Kabashi détermine les partenaires protéiques et les voies moléculaires activés par l’expression de ces protéines mutantes in vitro et in vivo. L’équipe a généré plusieurs lignées transgéniques de poissons zèbres surexprimant les protéines humaines TDP-43 et FUS de type sauvage et mutantes et caractérise désormais le déficit en phénotypes moteurs et en motoneurones activés lié à l’expression de ces protéines mutantes. De plus, l’équipe d’Edor Kabashi effectue un criblage à haut débit pour identifier des composés bioactifs susceptibles de modifier ces phénotypes moteurs à la fois in vivo et in vitro pour identifier, valider et proposer des thérapies pour les patients atteints de SLA.
L’équipe a développé d’innovants protocoles de dépistage pour identifier des composés neuroprotecteurs, comprendre les mécanismes moléculaires modulés par ces composés et faire avancer le développement de thérapies pour les maladies neurologiques. Ce projet vise à faire accélérer la transition des laboratoires aux patients en définissant des pistes thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.
Principales publications
- Lattante S, de Calbiac H, Le Ber I, Brice A, Ciura S, Kabashi E. Sqstm1 knock-down causes a locomotor phenotype ameliorated by rapamycin in a zebrafish model of ALS/FTLD. Hum Mol Genet. 2015 Mar 15;24(6):1682-90. doi: 10.1093/hmg/ddu580. Epub 2014 Nov 19.
- Ciura S., Lattante S., Le Ber I., Latouche M., Tostivint H., Brice A., Kabashi E. Loss of function of C9orf72 causes motor deficits in a zebrafish model of ALS. Ann Neurol. 2013 Aug 74(2): 180–187.
- Zollino M., Orteschi D., Murdolo M., Lattante S., Battaglia D., Stefanini C., Mercuri E., Chiurazzi P., Neri G., Marangi G. Mutations in KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome phenotype. Nat Genet. 2012 Apr 29;44(6):636-8.
- Kabashi E., Bercier V., Lissouba A., Brustein E., Liao M., Rouleau G.A., Drapeau P. Genetic interactions between FUS and TARDBP but not SOD1 in an in vivo ALS model. PLoS Genetics 2011 Aug;7(8):e1002214.
Source : site icm-institute.org