Moins de 10% des cas de SLA sont de type héréditaire. A l’heure actuelle, seuls quelques gènes dits familiaux ont été identifiés. Parmi eux, le gène ALS1 situé sur le chromosome 21, représente la dérégulation la plus fréquente en lien avec la SLA. Ce dysfonctionnement génétique peut être transmis de génération en génération et être à l’origine du déclenchement de la maladie. Les chercheurs ont démontré que cette mutation a un effet direct non seulement sur les motoneurones, mais également sur les cellules voisines. Le gène ALS1 n’est toutefois responsable que de près de 15% de l’ensemble des formes génétiques de la maladie. Le gène ALS2 est, quant à lui, responsable d’’une forme de SLA qui atteint les jeunes et qui est reliée au chromosome 2. Le gène ALS3 sur le chromosome 18 est responsable d’’une forme de SLA qui touche les adultes. Le gène ALS4, sur le chromosome 9, correspond à une forme rare de SLA familiale qui touche les garçons au cours de l’adolescence et les femmes dans la trentaine. Le gène ALS5 localisé sur le chromosome 15, s’attaque principalement aux adultes. Les gènes ALS6 et ALS7 découverts en 2003 sont en lien avec les chromosomes 16 et 20 respectivement : les chercheurs travaillent à déterminer leur emplacement exact. Ceci montre qu’une importante variété de mutations génétiques pourrait être à l’origine de la SLA. Des recherches récentes évoquent aussi qu’’une déficience génétique dans une protéine, la dynéine, serait à l’’origine d’’un mécanisme de développement de la SLA et d’’autres formes de maladies des motoneurones.
Même si l’on ignore encore les causes de ces formes sporadiques, il est probable que des anomalies simultanées de plusieurs gènes favorisent la prédisposition à la maladie. De nombreux laboratoires concentrent ainsi leurs efforts sur la recherche d’éventuelles autres mutations génétiques impliquées dans la SLA. L’identification de ces mutations devrait à terme permettre de comprendre les formes sporadiques complexes, qui sont beaucoup plus fréquentes et qui présentent exactement les mêmes symptômes. Ces études pourraient également déboucher sur le développement de nouvelles thérapies.