Un projet co-financé par l’ARSLA
Explications du Pr Claude Desnuelle – Vice-président ARSLA
Les premiers résultats de l’étude MIROCALS (Modification de la réponse immunitaire et de la réponse clinique dans la SLA) ont été présentés le mardi 6 décembre 2022 lors du 33ème Symposium International de l’Alliance ALS/NMD. MIROCALS est un essai de phase 2b, randomisé et contrôlé par placebo, d’étude de l’efficacité et la sécurité de l’interleukine 2 à faible dose (ld IL2 – 2,0 millions UI/jour) en administration séquentielle sous-cutanée (1 injection/jour pendant 5 jours, répétée toutes les 4 semaines), chez les personnes atteintes de SLA. C’est une étude académique financée par le PRI H2020 de l’Union européenne, et des financements complémentaires en Grande Bretagne de l’association anglaise MNDA, de MND-Scotland et de la fondation My Name’5 Doddie, et en France du Ministère de la Santé et de la Prévention (PHRC), de l’AFM Telethon et de l’ARSLA. Le consortium MIROCALS est coordonné par le CHU de Nîmes (France), sponsor de l’étude, dirigé scientifiquement par le Dr Gilbert Bensimon (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris) et le Pr Nigel Leigh de la Brighton and Sussex Medical School, Brighton, Royaume-Uni.
Un total de 220 participants suivis pendant 21 mois a été recruté dans 17 centres SLA en France et au Royaume-Uni. Ils ont reçu par tirage au sort soit l’IL2 soit le placebo pendant 18 mois après une période de suivi de 3 mois sous riluzole seul. Les principaux critères d’inclusion étaient une durée de moins de 24 mois depuis les 1ers signes de la maladie, critères diagnostics El Escorial de SLA de possible à défini, une CVL supérieure ou égale à 70% en spirométrie et pas de traitement antérieur par riluzole. La survie était définie comme le principal critère d’évaluation de l’efficacité. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient les activités de la vie quotidienne et la fonction motrice (score ALSFRS-R), les biomarqueurs de l’activité du traitement et les marqueurs de l’activité de la maladie.
Le traitement a été bien toléré, les effets indésirables enregistrés étant pour la plupart légers à modérés, et survenant dans les deux groupes de traitement actif et de placebo. L’engagement de la cible par le traitement, mesuré par l’élévation des Lymphocytes T régulateurs (Tregs) du sang, a également été démontré. Le rationnel de cette étude s’appuie sur les résultats d’une étude pilote antérieure (IMODALS) qui avait mis en évidence la diminution des marqueurs inflammatoires dans le sang par de l’IL2 à faible dose confirmant un contrôle de la réponse inflammatoire liée à la SLA, sachant par des recherches antérieures qu’il existe une relation étroite entre le nombre de Tregs dans le sang et la vitesse de progression de la SLA.
L’analyse primaire non ajustée de la survie à 21 mois a montré une diminution modeste du risque de décès (19 %), cette diminution est statistiquement non significative. Cependant, selon une méthodologie recommandée par la FDA, l’analyse du critère primaire (survie) ajustée sur le biomarqueur primaire de l’atteinte neuronale, le taux de la chaîne lourde des neurofilaments phosphorylés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR pNFH), a montré un effet plus important et statistiquement significatif du traitement. En corrélation avec une progression moins agressive de la maladie, 70 % de la population présentait des taux de LCR pNFH faibles à modérés, et chez ces patients, on constate dans le groupe traité une diminution significative du risque de décès de 48% sur les 21 mois et une diminution du déclin fonctionnel de 24% (3,12 point/an sur l’échelle ALSFRS-R). Ainsi, l’analyse pré-planifiée de la durée de survie ajustée sur cette variable individuelle qu’est le LCR pNFH démontre un effet significatif en faveur de l’IL2 sur la survie (critère principal) et sur la progression de la maladie. Ces résultats démontrent de plus l’intérêt du développement d’une « approche médicale personnalisée » visant à identifier des groupes de participants ayant des SLA de caractéristiques différentes et ici des réponses différentes à l’IL2. Les résultats concernant les critères d’efficacité secondaires semblent aussi apporter des résultats prometteurs et seront détaillés dans un article en cours de soumission.
Des analyses supplémentaires des échantillons, conservés dans une biobanque centralisée en France, sont en cours dans divers laboratoires du consortium MIROCALS au Royaume-Uni et en Europe, et d’autres résultats seront annoncés dans les mois à venir.
Le Dr Gilbert Bensimon, coordonnateur du projet, déclare que « les modifications des processus immunitaires et leurs répercussions sur la neuroinflammation centrale sont apparus comme de nouvelles cibles thérapeutiques. MIROCALS est le premier essai randomisé contrôlé par placebo à grande échelle à faire la preuve du concept que le traitement par l’IL2 à faible dose peut apporter un bénéfice clinique pour les personnes vivant avec cette maladie dévastatrice ». Il ajoute que « l’analyse des échantillons recueillis dans l’étude visant à comprendre les effets biologiques bénéfiques que nous pensons avoir mis en évidence sera longue ainsi que la résolution des problèmes liés à la formulation et à l’administration des médicaments. Mais la priorité sera la discussion avec les agences réglementaires sur les prochaines étapes éventuellement nécessaires permettant d’ajouter ce traitement prometteur à l’éventail des options thérapeutiques disponibles pour la communauté médicale et les malades. »
L’ARSLA, comme la MNDA, souligne que participer à des essais cliniques exige un engagement important de la part des personnes atteintes de SLA et nous sommes très reconnaissants envers tous ceux qui se sont portés volontaires pour cette étude importante et innovante dans sa méthodologie reposant sur un financement public et issu de la générosité. De même, l’effort apporté par les centres recruteurs est particulièrement appréciable dans cette étude où la rigueur a permis de collecter des échantillons qui alimentent une recherche académique permettant de mieux comprendre les facteurs qui déterminent la progression de la SLA. Espérons que ces recherches ouvriront la porte à de nouvelles pistes thérapeutiques et à des approches encore plus personnalisées du traitement, améliorant les résultats de futurs essais.